Sekitar pukul 12.30 CST, ketika konvoi melintasi Dealey Plaza, tembakan terdengar. Tembakan pertama meleset atau hanya melukai sedikit, tetapi tembakan berikutnya menghantam Presiden Kennedy di leher dan kepala, menyebabkan cedera fatal. Gubernur Connally juga terluka parah oleh tembakan, tetapi ia selamat.
Konvoi segera melaju cepat menuju Rumah Sakit Parkland Memorial. Meskipun para dokter berusaha menyelamatkan nyawanya, Kennedy dinyatakan meninggal pada pukul 13.00 CST. Berita kematian Kennedy menggemparkan Amerika Serikat dan dunia.
Penembakan tersebut segera memicu perburuan pelaku. Polisi Dallas dengan cepat mengidentifikasi Gedung Penyimpanan Buku Sekolah Texas sebagai sumber tembakan.
Dalam waktu sekitar 70 menit setelah penembakan, Lee Harvey Oswald, seorang mantan Marinir AS yang bekerja di gedung tersebut, ditangkap. Oswald dituduh membunuh Kennedy dan seorang petugas polisi Dallas, J.D. Tippit, yang ditembaknya saat mencoba melarikan diri.
Namun, dua hari setelah penangkapannya, saat Oswald sedang dipindahkan dari kantor polisi Dallas ke penjara daerah, ia ditembak mati oleh Jack Ruby, seorang pemilik klub malam setempat. Penembakan Oswald terjadi di depan kamera televisi dan disaksikan oleh jutaan orang di seluruh dunia.
Pembunuhan Kennedy memicu banyak teori konspirasi. Komisi Warren, yang dibentuk oleh Presiden Lyndon B. Johnson untuk menyelidiki pembunuhan tersebut, menyimpulkan bahwa Oswald bertindak sendiri tanpa adanya konspirasi.
